中国科学院团队取得合成生物学治疗癌症重要进展！成功破解肿瘤与细菌的“摩斯密码”

来源：DeepTech深科技

癌症就像一座坚固的堡垒，传统治疗方法，比如化疗和放疗，就像是用大炮轰击堡垒，虽然能攻击肿瘤，但正常组织也会受到严重伤害。

肿瘤和细菌之间存在一种特殊的相互作用机制：这些看不见的“微型特工”和肿瘤细胞之间似乎用一种神秘的“对话机制”交流。它们就像电影《无间道》里狡猾又聪明的卧底，既能以“自己人”的身份潜入肿瘤内部，躲过免疫系统的追捕，同时唤醒身体里沉睡的“抗癌特种兵”精准打击肿瘤，还可以让正常组织毫发无损。也就是说，细菌通过某些“伪装”完成了“似乎不可能完成的任务”，同时实现了安全、有效和精准攻击。

破解“摩斯密码”：细菌在肿瘤微环境中巧妙利用“三重奏”

细菌治疗肿瘤并不是一个新概念。早在一百多年前，人们就发现某些细菌能够抑制肿瘤生长。但由于细菌本身具有致病性，可能引发严重的感染，这种方法一直未能广泛应用。

直到近年来，随着基因工程和合成生物学的快速发展，科学家们开始重新审视细菌疗法的潜力，并利用基因编辑技术对细菌进行改造，以增强其在肿瘤治疗中的作用。

以往的研究大多数集中在通过基因改造赋予细菌更强大的功能，类似于为士兵更换更先进的“武器装备”。然而，本研究的策略则是直接破译肿瘤与细菌之间的“摩斯密码”，从而实现“知己知彼，百战不殆”。

研究团队经历 8 年攻关，运用合成生物技术，对沙门氏菌进行理性设计和改造，构建出了一种新型细菌（Designer Bacteria），让它们仅在肿瘤内部生长，并且只能在肿瘤内部制造和释放药物。

研究人员首次发现，肿瘤在逃避免疫系统攻击过程中，无意间留下一个“后门”，其初衷是肿瘤为了逃避免疫监视，而细菌却逆向利用了这个关键且具有普适性的机制，实现了安全、有效和精准攻击。

值得关注的是，此前领域内并不知晓这个“后门”机制的存在，正是找到这个“后门”，他们揭示了其背后的分子生物学机制，为理解肿瘤与细菌相互作用提供了新的视角。

那么，这种细菌与肿瘤微环境相互作用的关键机制具体是如何发挥作用的？

研究团队表示：“这种机制非常神奇。我们发现，改造后的沙门氏菌在肿瘤组织里变成了‘特工’，能同时实现三种效果：一是能激活巨噬细胞，让它产生大量白介素-10（interleukin-10，IL-10）；二是 IL-10 能唤醒疲惫的 CD8+ T 细胞去精准攻击肿瘤；三是 IL-10 能保护细菌不被中性粒细胞消灭。”

原来，细菌和肿瘤之间“对话机制”的秘密就在于，细菌巧妙地利用了“三重奏”。

“一重奏”定身术：躲避免疫系统清除。

细菌通过 IL-10 信号通路，让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的 IL-10 作为“烟雾弹”，让本应清除细菌的中性粒细胞进入“定身状态”。中性粒细胞的主要功能是清除细菌，但细菌利用这一机制成功抑制了中性粒细胞的活动，通过改变中性粒细胞的运动能力避免了被快速清除，从而在肿瘤核心区建立“根据地”。

“二重奏”搬救兵：用“摩斯密码”激活沉睡的“抗癌特种兵”。

细菌潜入肿瘤后，通过刺激肿瘤内的巨噬细胞释放大量 IL-10 信号，触发了抗肿瘤免疫反应。这如同“摩斯密码”，利用了肿瘤内独特的微环境，通过免疫细胞共有/普适的 IL-10 受体迟滞效应（Hysteresis，类似“记忆开关”），持续激活肿瘤内处于衰竭状态的 CD8+ T 细胞。这些沉睡的“抗癌特种兵”被唤醒后，“满血复活”地对肿瘤发起猛烈攻击。

“三重奏”护安全：具有差异性的“迟滞效应”，为正常组织保障安全。

研究人员发现免疫细胞存在“迟滞效应”，它们在肿瘤组织中 IL-10 受体水平高，而在正常组织中 IL-10 受体水平低。也就是说，细菌和肿瘤对话的这种“摩斯密码”具有时空精准性，它能确保攻击仅针对肿瘤，而正常组织由于听不见“摩斯密码”，这种杀伤肿瘤对其并不起作用。这种差异使得细菌治疗能够精准作用于肿瘤，而不影响正常组织，从而确保了治疗的安全性。

研究团队表示：“基于对这种迟滞效应的理解，我们可以利用定量合成生物学的方法，进一步优化和改造我们的系统。这种方法有望帮助设计出毒性更低、效果更好的抗肿瘤细菌或其他抗肿瘤物质。”

值得关注的是，相较于传统疗法，这种细菌免疫疗法展现出独特的优势：单次注射即可在肿瘤内持续作战几周，在结肠癌、黑色素瘤等 8 种小鼠肿瘤模型中实现完全消退，转移灶清除率达 92%，并且人类肿瘤样本中的免疫细胞也高表达 IL-10 受体，初步展现出 IL-10 受体迟滞效应的普适性；治疗后机体形成“生物疫苗”效应，对同种肿瘤的复发抵抗力提升了 80%。

有望推动癌症治疗进入“精准时代”

本次研究的突破性意义在于，不仅揭示了细菌抗肿瘤的关键机制，还为开发新型细菌药物提供了科学依据。

例如，通过检测分子分型（肿瘤组织中 IL-10 受体的表达水平），医生可以精准筛选出适合接受细菌治疗的患者，从而实现个性化治疗和精准医疗。同时，这种细菌成为一个绝佳的递送载体和细胞工厂，让不同的药物可以在肿瘤内部现场生产和释放，为患者带来新的希望。

研究人员还指出，细菌进入肿瘤后，需要利用肿瘤微环境来产生 IL-10。在了解肿瘤和细胞“对话机制”的前提下，可通过改造细菌使其主动分泌 IL-10，从而为肿瘤微环境提前创造条件，而不依赖于机体本身的免疫细胞。这种策略不仅解决了部分患者体内缺乏相关蛋白的问题，还进一步拓展了这种疗法的适用范围。

基于这些发现，该研究为未来开发新一代细菌药物提供了理论支持。例如，可以根据肿瘤的具体特征，定制化设计携带特定细胞因子的细菌，进而提高治疗效果。

另一方面，现有放化疗具有一定局限性，尤其是老年人对放化疗的耐受性很差。尽管 PD-1 和 PD-L1 抗体等免疫疗法为肿瘤治疗带来了新希望，但这些疗法也并非对所有患者都有效。

未来，细菌免疫疗法有望为肿瘤患者提供一种新的、无创的、低廉的治疗选择。该进展标志着细菌免疫疗法从经验性探索迈向理性设计的新阶段，为实体瘤治疗提供了兼具靶向性、适应性和可控性的新范式。

目前，该团队正在逐步扩大动物模型范围，希望通过进一步的研究，揭示更多关于肿瘤微环境中免疫细胞与细菌治疗之间关系的机制，并探索基于细菌的特异性靶向干预策略，以更好地应对恶性肿瘤患者的治疗需求。

更令人振奋的是，这项研究的成果已经获得了制药公司的投资，正在向临床试验推进。下一步他们计划通过大规模组织分析，深入探索相关科学问题背后的机制，破解更多的肿瘤与细菌之间的“摩斯密码”。

“只有理解了细菌是如何与肿瘤相互作用的机制，我们才能进一步研究如何干扰或调控这些‘对话’，从而开发出更有效、更安全的肿瘤治疗方法。”研究人员说。

这项研究通过对沙门氏菌改造揭示了细菌抗肿瘤的一种关键机制，就像破译了肿瘤与免疫系统的“摩斯密码”，让原本用于自保的肿瘤防御机制，反过来成为攻破癌症堡垒的突破口。

其不仅为实体瘤治疗提供了合成生物学理性设计的新范式，也对未来研究大肠杆菌或益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）等其他细菌的抗肿瘤机制探索提供了思路。随着临床转化加速推进和破解更多的“摩斯密码”，细菌免疫疗法或将开启精准抗癌的新纪元。

1.Zhiguang Chang, Xuan Guo, Xuefei Li, Yan Wang, Zhongsheng Zang, Siyu Pei, Weiqi Lu, Yang Li, Jian-Dong Huang, Yichuan Xiao，Chenli Liu. Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. Cell 188:1-16 (2025). 10.1016/j.cell.2025.02.002

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